亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致的家族性癫痫性肺水肿

椟中所之珠（Pearls）：

1、亚羧酸四氢苯甲酸还原酶（MTHFR）可能是抑郁症持续性大脑伤寒的罕有伤寒因；

2、找到白蛋白同型式甘氨酸（homocysteine）水准下降时增高检验MTHFR可能的可能会持续性；

3、针对MTHFR可能的性状检测有助于本症与其它同型式甘氨酸如此一来羧酸化可能同样传染伤寒的筛选。

椟匮待开（Oy-sters）：

大致相同的MTHFR性状型式致使的诊疗性状式和HRS并非实质上一致。

亚羧酸四氢苯甲酸还原酶（MTHFR）可能是一种罕有的常等位性状隐持续性基因突变伤寒，包计有在同型式甘氨酸如此一来羧酸化同样传染伤寒范畴。MTHFR不可逆地羧酸5,10-亚羧酸四氢苯甲酸转化成5-亚羧酸四氢苯甲酸。

MTHFR性状反转和同型式甘氨酸下降时除了与易栓症同样皆，有少数MTHFR性状反转伤寒症还被找到描述（为其他外观上），以皆展现出为大心脏可能。这些可能包括愈合小时延迟、抑郁症发伤寒、同步进讫持续性神经系统功能退化、中所枢持续性呼吸衰竭，终究致使昏迷。这一酶可能致使抑郁症起因系统已为不确实。

意大利研究者Francesco Salvatore等在近来的Neurology月刊Pearls ＆ Oy-sters栏目上报导了一个后继者，包计有3名伤寒症（2名亲兄妹和1名姨表亲），诊疗展现出为持续性不等的大心脏病症，总体曾因MTHFR可能。

找到血、胃同型式甘氨酸水准下降时确定了可行性检验，并经由对其中所2名伤寒症同步进讫性状测序终究确诊。尽管伤寒症具有大致相同的MTHFR性状持续性状，但是其诊疗外观上和抑郁症持续性大脑伤寒起伤寒年长差异更大。

患者档案（后继者上图只见上图1）：

三名伤寒症父母以皆非近亲婚配，妊娠及产期无极度事件真相。P1父母和P2、P3的父母为同卵**。三名伤寒症以皆在长大后较早期即显现出来挤出乏力、肌腱连续性较低、小背脊、失眠等诊疗展现出。

P2年长长达，1月龄时因婴孩伤寒症首次求诊，稍迟进展为难治持续性全面持续性抑郁症。大脑MRI推断大大脑萎缩合并侧大血管壁及空高音下高音中所度扩张、增底部大脑沟回极度。其大心脏功能急剧恶化，急剧进展至失眠和昏睡，终究因呼吸衰竭在7月龄死亡。

P1和P3分别在18月龄和10月龄因婴孩伤寒症求诊。EEG推断同时相比较式总体失律，外观上为无序的连续更加高幅慢波，随机显现出来非同步多两口持续性棘尖波。可能会因反复肾衰竭，P1对ACTH外科手术反应差；添加丙酚和洛泽尔三嗪外科手术2月后发伤寒部分管控；随后因发伤寒频率如此一来度增高添加托吡酯外科手术。

P3亦有反复感染，初始外科手术为氨己烯酸，之后分别添加丙酚和托吡酯。托吡酯对两个伤寒症以皆必要。P1和P3分别已服用托吡酯36月和18月，以皆无如此一来显现出来抑郁症发伤寒。

P1和P3展现出出相异持续性的愈合小时延迟。P1虽然有肌腱连续性降较低，但也可在5岁龄时一同讫走；伤寒症具有社交能力、恐惧格格不入，但不会好像。P3在1岁龄显现出来重度思维社会活动愈合正向，重度肌腱连续性较极低，展现出为实质上背脊后仰，不会保持稳定站立或站姿。2岁龄时因为急持续性呼吸抑制讫气管切开术外科手术。

P1和P3的大脑MRI以皆推断弥漫持续性白质高电导率、幕上和空高音下高音扩张、小大脑和大心肌腱愈合不全、以及小大脑菲薄。P1可只见左侧空高音发炎和2个水肿两口；P3可只见颞区和增区突出大大脑萎缩（上图2）。家系其它成员无抑郁症、卒中所或智能障碍持续性传染伤寒史。

生化体检推断P1和P3白蛋白同型式甘氨酸水准下降时（以皆值180.85 μMol/L），羧酸水准降较低，胃羧酸丙酸十二指肠无增高；白蛋白和胃葡萄糖水准增高，营养素B12和苯甲酸水准、C3酯吡啶糖类和增生平以皆重量还维持在正常人水准。

鉴于患儿白蛋白和胃同型式甘氨酸水准很高、羧酸浓度较低，且无增生增大和羧酸丙酸极度，因由认为MTHFR可能的可能会持续性较大，而非β-胱硫醚乙吡啶可能这一最类似的高胱氨酸症传染伤寒（该症羧酸水准下降时）。

MTHFR性状测序推断P1和P3以皆有大致相同的两个杂合持续性状：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述持续性状分别设于第4号和第6号皆显子（上图1）。在重型式MTHFR可能伤寒症中所以皆较早上述持续性状纯合子的报导。

P1和P3的父母（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合持续性状的乙型肝炎；两患儿的父亲（据信彼此无类群）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合持续性状的乙型肝炎。

此皆，P1和P3以皆因母系基因突变，带入类似多态位点c.667C＞T（p.A222V）的杂合体，该多态位点是血管持续性传染伤寒的风险心理因素。P2总体曾因MTHFR可能，因其患上抑郁症持续性大脑伤寒，且有羧酸水准降较低和同型式甘氨酸胃症。对P2和P3的祖父母、弟弟和皆祖父母同步进讫性状分析（上图1），找到除皆祖父皆以皆为该症的乙型肝炎。

通过生化体检同步进讫检验后，P1和P3即开始应用亚苯甲酸（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）外科手术。6月后可只见白蛋白同型式甘氨酸水准轻度下降，18月后下降至基线水准。外科手术期间可只见肌腱连续性轻度改善。

上图2：（A）P1：左前增水肿两口附近小大脑内层、电导率增高（圆点所指）；大血管壁（同样是左侧）扩张。（B）P1：左前增和扣带回水肿两口（弯道圆点）附近小大脑内层、电导率增高（白圆点），并扩展至右侧（浅蓝圆点），可能会致使局部一环小大脑的炎症轴索同步进讫持续性。（C）P3：大脑皮层和前增的大脑表面积增高（圆点一处），可只见与胶质构成小时延迟同样的弥漫持续性白质电导率下降时。（D）P1：大脑桥（圆点一处）和小大脑啮齿动物将兵方缘的愈合不全；大脑小大脑内层亦可只见（弯道圆点一处）。（E）P3：大脑桥部因风湿热致使的背脊后脚加长（圆点一处）；小大脑内层亦可只见；窦汇周边硬大脑膜高音出血可只见（弯道圆点一处）；注意计有检测器血液造成的周边硬大脑膜提升信号。

探讨：

MTHFR可能是最类似的苯甲酸代谢物同样先天持续性反转。除代谢物同样的变化皆，本症还与适用范围较广的一系列诊疗病症同样：思维社会活动愈合正向、抑郁症、同步进讫持续性神经系统退讫持续性原发性、神经纤维伤寒、思维持续性传染伤寒、大脑血管事件真相（老年伤寒症）等。

生化体检找到白蛋白同型式甘氨酸下降时、羧酸降较低、无巨增生贫血和羧酸丙酸胃症。外科手术目的在于降较低血同型式甘氨酸水准；外科手术药品包括口服甜菜碱、羧酸、苯甲酸、营养素B12和5-羧酸四氢苯甲酸等亲和同型式甘氨酸羧酸化步骤的药品，可增高羧酸水准。

在P1和P3中所，使用亚苯甲酸和甜菜碱外科手术虽然在诊疗检验确实后立即开始，但是只有轻微特性。对外科手术反应较好的可能可能会是外科手术开始小时较迟，且伤寒症有2个总体有害的持续性状（并有p.A222V多态位点），致使MTHFR酶活持续性降较低。另皆有报导在2个重度MTHFR可能事例中所使用甜菜碱和苯甲酸外科手术不会接受。

在MTHFR可能伤寒症中所显现出来的抑郁症持续性大脑伤寒已被或许同型式甘氨酸介导的代谢物伤寒，可特异性GABA受体，并在中所枢系统介导胺同样（毒素）兴奋持续性步骤。先前仅有一例多药耐药持续性抑郁症事例被报导。

本事例中所，对P1和P3应用托吡酯可必要地管控抑郁症发伤寒，可能会是由于托吡酯能中所和高同型式甘氨酸胱氨酸致使的多种大心脏毒素波动。虽然针对MTHFR可能伤寒症起因婴孩伤寒症症的特异性疗法已建立，但是根据本例中所2名伤寒症的经验，因由仍敦促使用托吡酯外科手术。

MTHFR可能伤寒症无值得注意特异持续性大心脏影像学展现出，可有弥漫持续性大大脑萎缩、小大脑和大心肌腱风湿热和脱胶质改变。本例中所3名伤寒症以皆有近似于的展现出（虽然持续性不一）。大脑重量增高和风湿热在P2和P3中所更加突出（上图2）。此皆，P1还有2个水肿持续性伤寒两口，分别设于左前增和增叶，示意未介导的MTHFR性状持续性状在致使血栓持续性事件真相中所的重要持续性。

虽然本例中所3名伤寒症都有著大致相同的MTHFR性状持续性状，近似于的性状背景，但是其诊疗展现出的严重持续性反转更大。P2和P3都有著更加重的性状式。抑郁症持续性大脑伤寒起因较较早可能会与较好的HRS同样。环境心理因素如缺乏卫生保健补充剂、感染、在步骤使用笑气、以及长期应用抗痫药品可能会加重伤寒情。

近来证据推断同型式甘氨酸硫醛在体内有神经系统毒素，该气态是一种特异持续性同型式甘氨酸来源的代谢物衍生物。博来霉素水解酶和对氧钠酶1与同型式甘氨酸硫醛新陈代谢物同样，可能会提升其神经系统毒素。相异的同型式甘氨酸来源神经系统毒素气态，其新陈代谢物可能会致使伤寒症显现出来相异持续性的大心脏展现出。尽管如此，上位性状的差异可能会也与相异性状式同样。

重度MTHFR可能的神经系统毒素可能会是多心理因素致使的，取决于一些共存的codice_，如可增高同型式甘氨酸水准的环境心理因素、在如此一来羧酸化通路相异环节起因的酶活持续性下降、同型式甘氨酸衍生物的差异持续性新陈代谢物、固有的神经系统元兴奋持续性、以及中所枢大心脏相异的年长依赖持续性损害等。

因此，高同型式甘氨酸胱氨酸增高中所枢大心脏对其他损害心理因素的持久持续性，可能会是婴孩伤寒症症的抑制心理因素而非主要可能。在婴孩伤寒症症中所，MTHFR可能是一个重要的筛选检验。对本症的并能检验和特异持续性默许措施可能会对伤寒症HRS有更加好的抑制作用。

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校对： neuro212